Окончательное уничтожение последних проблесков самостоятельности в Армении было совершено турками-османами и новыми персидскими завоевателями. К концу XIV века османы завоевали Малую Азию и Балканский полуостров. В 1453 году они взяли Константинополь: прекратила свое существование Византийская империя. Султан, не довольствуясь своими завоеваниями в Европе, устремился в Азию. Начались войны между турками-османами и персами, основавшими в 1502 году новое Персидское государство. В 1639 году Турция и Персия наконец заключили договор, по которому Западная Армения, составляющая большую часть страны, отошла к Турции, а Восточная — к Персии.

Последними остатками армянской государственности являлись пять меликств Карабаха, просуществовавших до конца XVIII века. Связующей нитью для разбросанного и рассеянного армянского народа в те века была Армянская церковь и ее патриархи — Католикосы Всех Армян, престол которых в 1441 году был из Киликии вновь перенесен в Эчмиадзин, где пребывает по сей день. Католикосы были единственными представителями народа перед лицом шахов в Персии и султанов в Османской империи.

Между тем Армения не переставала делать отчаянные попытки облегчить и улучшить свое положение. Если первоначально армянское национально-освободительное движение искало помощи у западноевропейских держав, то с конца XVII века его основной внешнеполитической опорой стала Россия. Это было обусловлено не только географическим положением России, политическими и стратегическими интересами на Среднем и Ближнем Востоке, но и теми экономическими и культурными связями армянского и русского народов, начало которых восходит ко времени Киевской Руси. Эти связи особенно расширились при Петре I. В их укреплении большую роль сыграл видный деятель армянского национально-освободительного движения Исраэл Ори. В 1701 году он прибыл в Россию и представил Петру I план освобождения Армении. Согласно плану, освободительная борьба армян должна была вылиться в народное восстание, помощь которому оказали бы русские войска. Конечной целью было восстановление армянской государственности.

В 1720-х годах в Восточной Армении вспыхнуло антииранское восстание, впоследствии переросшее также и в антитурецкое. Центрами освободительной борьбы стали Карабах и Сюник. Были созданы народные ополчения, во главе которых в Карабахе встали гандзасарский католикос Есаи Хасан-Джалалян и Аван Юзбаши, а в Сюнике — Давид-бек. В 1722–1724 годах в Карабахе и Сюнике было свергнуто иранское господство, области получили политическую самостоятельность.

Успеху армянского освободительного движения содействовали падение династии Сефевидов в Иране под ударами восставших афганцев и предпринятый в эти годы персидский поход Петра I, который, стремясь утвердиться на западном побережье Каспийского моря, выдвинул русские войска из Астрахани, вступил в Дербент и занял Баку. Однако надеждам армян не суждено было сбыться полностью. Избегая войны с Турцией, Россия в июне 1724 года заключила с ней мирный договор. Восставшие армяне вынуждены были одни продолжать свою борьбу. Весной 1724 года в Восточную Армению вторглась турецкая армия, осадила Эривань (Ереван) и заняла город. Турки попытались закрепиться в Карабахе и Сюнике, но не смогли: Давид-бек и Мхитар Спарапет нанесли им ряд сокрушительных поражений и на длительное время отстояли самостоятельность Сюника.

После некоторого спада армянское освободительное движение снова оживилось во второй половине XVIII века. В 1761 году один из его руководителей Иосиф Эмин вел переговоры с русским правительством о восстановлении государственности Армении. В дальнейшем он намеревался создать объединенное армяно-грузинское государство во главе с грузинскими Багратидами. В этот период с призывами к национально-освободительной борьбе выступили также деятели армянских колоний в Индии Ш. Шаамирян, М. Баграмян и др. Они выдвинули проект создания армянской буржуазной республики под покровительством России. В 1780-х годах Россия дважды приступала к осуществлению своих планов похода в Закавказье и создания армяно-грузинского государства, но оба раза вынуждена была их отложить. Безрезультатно кончился также и предпринятый Россией в 1796 году персидский поход.